Течно-базирана цитонамазка — защо е по-точна?

Цитонамазката на маточната шийка — известна в ежедневието като „Пап тест" — е един от най-значимите медицински скрининги на ХХ век. Благодарение на нея смъртността от рак на маточната шийка е намалена с повече от 70% в развитите страни през последните 50 години. Но медицината не стои на едно място: течно-базираната цитология (Liquid-Based Cytology, LBC) e еволюция на класическия метод, която значително подобрява диагностичната точност. В тази статия ще разгледаме в детайли защо тази технология е предпочитана от водещите световни организации и какво означава това за вашето здраве.

Кратка история на Пап теста

През 1928 г. гръцкият лекар Георгиос Папаниколау представя революционна идея: чрез микроскопско изследване на клетки, взети от маточната шийка, може да се открият предракови промени преди те да се превърнат в злокачествено заболяване. Методът е официално въведен в клиничната практика през 1940-те години и бързо се превръща в златен стандарт за скрининг на рак на маточната шийка.

Конвенционалният Пап тест е гениално прост: клетките се взимат с четка или шпатула от маточната шийка и директно се нанасят върху стъклено предметно стъкло, след което се фиксират и оцветяват по метода на Папаниколау. Цитологът ги изследва под микроскоп и търси абнормни клетки. Този метод е спасил милиони животи, но има и своите ограничения, които стават все по-очевидни с развитието на технологиите.

Проблемите на конвенционалния метод

Въпреки историческата си значимост, конвенционалната цитонамазка има няколко сериозни недостатъка, които са документирани в множество мащабни проучвания:

• Неадекватни проби: При конвенционалния метод само 20% от взетите клетки реално попадат върху стъклото. Останалите 80% се изхвърлят заедно с четката. Това означава, че потенциално абнормни клетки може изобщо да не бъдат изследвани.
• Артефакти и замърсявания: Кръв, слуз, възпалителни клетки и дебрис могат да покрият целевите клетки и да затруднят интерпретацията. Проучване на Davey et al. (2006), публикувано в Cochrane Database of Systematic Reviews, посочва, че до 9% от конвенционалните намазки са с незадоволително качество именно поради тази причина.
• Неравномерно разпределение: Клетките върху стъклото се припокриват, наслагват се една върху друга, което затруднява тяхната оценка.
• Фалшиво отрицателни резултати: Метаанализ на Arbyn et al. (2008), публикуван в Annals of Oncology, показва, че чувствителността на конвенционалния Пап тест за откриване на високостепенни лезии (CIN2+) варира между 30% и 87%, като средно е около 53%. Това означава, че почти половината от реалните предракови промени могат да бъдат пропуснати при еднократно изследване.

„Конвенционалният Пап тест е спасил милиони животи, но неговата чувствителност при еднократно изследване е значително по-ниска от тази, която бихме искали от съвременен скрининг метод." — Arbyn M. et al., Annals of Oncology, 2008

Какво представлява течно-базираната цитология (LBC)?

Течно-базираната цитология е разработена именно за да преодолее ограниченията на конвенционалния метод. Вместо клетките да се нанасят директно върху стъкло, те се поставят в контейнер с фиксиращ и консервиращ разтвор. Оттам нататък обработката е автоматизирана и стандартизирана.

Двете най-широко използвани системи в световен мащаб са:

ThinPrep (Hologic)

Системата ThinPrep, одобрена от FDA през 1996 г., е първата течно-базирана технология, получила световно признание. Процесът протича в няколко стъпки:

1. Събиране на пробата: Лекарят използва специална четка (cervex brush), която след вземане на материала се потапя директно в контейнер с разтвор PreservCyt. По този начин практически всички събрани клетки се запазват.
2. Хомогенизация: В лабораторията контейнерът се поставя в автоматизиран процесор, който разбърква разтвора и разделя клетките от слуз, кръв и дебрис.
3. Филтрация: Чрез специален мембранен филтър се отстраняват нежеланите елементи и се събира тънък, равномерен слой от клетки.
4. Трансфер: Клетките се пренасят върху стъкло в монослой — тънък, равномерен пласт без припокривания.

SurePath (BD/Becton Dickinson)

SurePath работи по подобен принцип, но с различна технология за обработка. Вместо филтрация използва гравитационно седиментиране (density gradient centrifugation), при което клетките се разделят по плътност. Крайният резултат е аналогичен — чист, равномерен монослой от клетки върху стъклото.

И двете системи имат FDA одобрение и се използват в десетки страни по света. Великобритания, Австралия, Нидерландия, Италия и много други европейски държави са преминали изцяло към LBC в своите национални скрининг програми.

Чувствителност и специфичност — какво казват проучванията

Сравнението между конвенционалната и течно-базираната цитология е предмет на десетки рандомизирани контролирани проучвания и метаанализи. Ето какво показват данните:

Италианско рандомизирано проучване NTCC (2007)

New Technologies for Cervical Cancer Screening (NTCC) е едно от най-мащабните проучвания, проведено върху 45 174 жени. Резултатите, публикувани от Ronco et al. в Journal of the National Cancer Institute, показват, че LBC (ThinPrep) има по-висока чувствителност за откриване на CIN1+ лезии в сравнение с конвенционалната цитология при жени на възраст 25-34 години (sensitivity ratio 1.68; 95% CI: 1.38-2.05). Това означава 68% повече открити предракови лезии.

Cochrane систематичен преглед (2017)

Обширният Cochrane преглед на Koliopoulos et al. (2017), включващ данни от над 200 000 жени, заключава, че LBC предоставя сравнима или по-добра чувствителност от конвенционалната цитология, с ключовото предимство на значително по-нисък процент неадекватни проби. Процентът на незадоволителни проби при LBC е средно 1.6%, в сравнение с 4.1% при конвенционалния метод — намаление от над 60%.

Мета-анализ на Arbyn et al. (2008)

Публикуваният в Annals of Oncology мета-анализ на 12 рандомизирани проучвания и 8 кохортни изследвания потвърждава, че ThinPrep демонстрира статистически значимо увеличение на чувствителността за високостепенни лезии (CIN2+) в сравнение с конвенционалната цитология (relative sensitivity: 1.12; 95% CI: 1.04-1.20).

Австралийско национално проучване (2017)

Данните от въвеждането на LBC в националната скрининг програма на Австралия (Renewed National Cervical Screening Program) показват намаляване на неадекватните проби от 3.8% на 1.1% и увеличаване на детекцията на високостепенни аномалии с 12-16%.

Ключовият извод от научните данни: LBC не просто е „по-нова" технология — тя е доказано по-надеждна, по-стандартизирана и дава по-малко пропуснати случаи.

Конкретните предимства на LBC пред конвенционалния метод

Нека обобщим предимствата на течно-базираната цитология, подкрепени от научните данни:

1. По-малко неадекватни проби

Това е може би най-практически значимото предимство. При конвенционалния метод 4-9% от пробите са с незадоволително качество и трябва да бъдат повторени. При LBC този процент е 1-2%. За пациентката това означава по-малко повторни визити, по-малко стрес и по-бързо получаване на надеждни резултати.

2. По-добро качество на препарата

Монослойният препарат при LBC осигурява чист фон без кръв и слуз, равномерно разпределени клетки без припокриване, стандартизирано оцветяване и по-лесна интерпретация от цитолога. Проучване на Davey et al. (2006) показва, че цитолозите оценяват LBC препаратите като „по-лесни за четене" в 87% от случаите.

3. Запазване на целия клетъчен материал

При конвенционалния метод около 80% от взетите клетки се изхвърлят. При LBC практически целият материал се запазва в разтвора, което увеличава шанса за откриване на абнормни клетки и позволява допълнителни тестове от същата проба.

4. Възможност за рефлексно HPV тестване

Това е изключително важно предимство. От същата LBC проба може да се направи и тест за HPV (Human Papillomavirus), без да е необходимо повторно вземане на материал. При получаване на гранични резултати (ASC-US по класификацията на Bethesda) лабораторията може веднага да проведе HPV тест, за да определи дали пациентката е носител на високорискови HPV типове. Това е така нареченото „рефлексно тестване" (reflex testing), което е препоръчано от Американското дружество за колпоскопия и цервикална патология (ASCCP).

5. Възможност за допълнителни молекулярни изследвания

Остатъчният материал в контейнера може да се използва за HPV генотипиране, тест за Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, имуноцитохимично изследване за p16/Ki-67, както и за молекулярни маркери за прогнозиране на прогресия. Тази мултифункционалност превръща LBC в „една проба — множество тестове".

6. По-добра архивация

Материалът в разтвора е стабилен поне 3-4 седмици (при ThinPrep — до 6 седмици при стайна температура). Това позволява транспортиране до специализирани лаборатории без загуба на качество. При конвенционалния метод стъклото трябва да бъде фиксирано и транспортирано веднага.

Класификация на резултатите — системата на Bethesda

Независимо от метода на вземане, резултатите от цитонамазката се класифицират по стандартизираната система на Bethesda (The Bethesda System, TBS), последно обновена през 2014 г. Основните категории са:

• NILM (Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy): Нормален резултат — няма предракови или ракови клетки.
• ASC-US (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance): Гранични промени — най-честата абнормна находка. При LBC може веднага да се направи рефлексно HPV тестване.
• LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion): Нискостепенна лезия, обикновено свързана с HPV инфекция. Често се наблюдава и може да регресира спонтанно.
• HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial Lesion): Високостепенна лезия — изисква незабавна колпоскопия и биопсия.
• ASC-H (Atypical Squamous Cells, cannot exclude HSIL): Атипични клетки, при които не може да се изключи високостепенна лезия.
• AGC (Atypical Glandular Cells): Атипични жлезисти клетки — изисква допълнително изследване.

При LBC качеството на препарата води до по-точно класифициране, тъй като клетъчната морфология е по-добре запазена и по-лесна за оценка.

Международни препоръки и насоки

Водещите световни организации в областта на гинекологичния скрининг са възприели LBC като стандарт или препоръчана алтернатива:

Великобритания (NHS Cervical Screening Programme)

От 2003 г. NHS е преминал изцяло към LBC като единствен метод за цервикален скрининг. Решението е базирано на данни от NICE (National Institute for Health and Care Excellence), които показват, че LBC намалява неадекватните проби от 9.1% на 1.6% и подобрява цялостната ефективност на програмата.

Австралия (Renewed NCSP)

От 2017 г. Австралия е въвела нова скрининг програма, при която първичният тест е HPV тестване от LBC проба. При положителен HPV резултат цитологията се извършва автоматично от същата проба (рефлексна цитология).

Американско онкологично дружество (ACS)

ACS препоръчва HPV тест на всеки 5 години като предпочитан метод за жени на възраст 25-65 г., или комбинация от HPV тест и цитология (co-testing), като LBC е предпочитаният цитологичен метод. Последните актуализирани препоръки от 2020 г. поставят HPV теста в центъра на скрининга, но LBC остава неразделна част от алгоритъма.

Световна здравна организация (СЗО)

В своите насоки от 2021 г. СЗО препоръчва HPV тестване като първичен скрининг метод, с LBC цитология като тriage тест за HPV-позитивни жени. Целта е до 2030 г. 70% от жените по света да бъдат скринирани с високоефективен тест поне два пъти в живота си.

Европейски насоки

Европейските насоки за качество в цервикалния скрининг (European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening, 2nd Edition) подкрепят използването на LBC и подчертават нейните предимства по отношение на качеството на пробите и възможността за допълнително тестване.

Кой и колко често трябва да си прави цитонамазка?

Скринингът за рак на маточната шийка е препоръчан за всички жени, които са сексуално активни. Съвременните международни препоръки варират леко, но основните принципи са:

• Възраст 21-24 г.: Цитология (Пап тест) на всеки 3 години.
• Възраст 25-29 г.: Цитология на всеки 3 години или HPV тест на всеки 5 години (според ACS 2020).
• Възраст 30-65 г.: HPV тест на всеки 5 години (предпочитан), или ко-тестване (HPV + цитология) на всеки 5 години, или цитология на всеки 3 години.
• Над 65 г.: Прекратяване на скрининга при адекватни предшестващи резултати (3 последователни нормални цитологии или 2 нормални HPV теста в рамките на последните 10 години).

Важно е да се подчертае, че тези интервали важат за жени с нормален имунитет и нормални предишни резултати. При жени с имуносупресия (напр. HIV инфекция, имуносупресивна терапия), предишни абнормни резултати или история за CIN2+ лезии скринингът е по-чест и индивидуализиран.

Разходна ефективност — струва ли си LBC?

Един от основните аргументи срещу масовото въвеждане на LBC в някои страни е по-високата цена на изследването в сравнение с конвенционалната цитология. Единичната цена на LBC е по-висока с 30-50% от конвенционалния метод. Но икономическият анализ е по-сложен от простото сравнение на единични цени.

Анализ на здравно-икономическата ефективност (cost-effectiveness analysis), публикуван от Karnon et al. (2004) в Health Technology Assessment, показва, че когато се вземат предвид всички фактори — намалените повторни визити заради неадекватни проби, по-малкото фалшиво отрицателни резултати (и съответно по-ранното откриване на предракови лезии), възможността за рефлексно HPV тестване от същата проба — LBC е разходно-ефективна и дори може да бъде икономически изгодна в дългосрочен план.

Проучване на Whitlock et al. (2011) за US Preventive Services Task Force потвърждава, че добавянето на HPV тестване (което е възможно от LBC проба без допълнително вземане) води до значително подобряване на съотношението разход/ефективност при скрининга.

Когато говорим за цена на изследване, трябва да отчитаме не само директната стойност, но и цялостната стойност на скрининговата програма — включително спестените повторни визити, навременното лечение и предотвратените случаи на инвазивен рак.

Как протича вземането на проба за LBC в АГ Център Тиара?

Процедурата е изключително проста и безболезнена. Ето какво да очаквате:

1. Подготовка: Препоръчва се да избягвате полов контакт, вагинални кремове и душ 48 часа преди изследването. Идеалното време е средата на менструалния цикъл (10-20 ден).
2. Процедурата: Лекарят въвежда гинекологично огледало и с помощта на специална четка (cervex brush) взема клетъчен материал от маточната шийка. Процесът отнема 10-15 секунди.
3. Съхранение: Четката се потапя в контейнер с фиксиращ разтвор. Целият клетъчен материал се запазва.
4. Транспорт: Контейнерът се изпраща в специализирана цитологична лаборатория.
5. Резултат: Обикновено се получава в рамките на 5-10 работни дни. При необходимост от допълнителни тестове (HPV, p16/Ki-67) резултатите могат да отнемат до 14 дни.

В АГ Център Тиара използваме изключително течно-базирана цитология, защото вярваме, че нашите пациентки заслужават най-точния и съвременен скрининг метод. Комбинираме LBC с HPV тестване при показания, следвайки най-актуалните международни протоколи.

HPV тестване и LBC — синергията на два метода

Съвременният подход към цервикалния скрининг не е „или-или", а комбинация. HPV тестването има изключително висока чувствителност (над 95% за CIN2+ лезии), но по-ниска специфичност — т.е. може да открие HPV инфекция, която няма да доведе до рак. LBC цитологията има по-висока специфичност — тя показва дали инфекцията вече е причинила клетъчни промени.

Комбинацията от двата метода (co-testing) предоставя най-високата диагностична точност. Проучване на Katki et al. (2011), публикувано в Lancet Oncology, показва, че при комбинирано тестване рискът от пропускане на CIN3+ лезия е под 0.003% за 5-годишен период.

Именно затова LBC е идеалната платформа за съвременен скрининг: от една проба получавате и цитология, и HPV тест, без допълнителен дискомфорт за пациентката.

Ограничения и важни уточнения

Въпреки доказаните предимства на LBC, важно е да се подчертаят няколко момента:

• LBC не е перфектна: Нито един скрининг метод не е 100% чувствителен. Затова е важно скринингът да се провежда редовно, а не еднократно.
• Цитологията не е диагноза: Абнормен резултат от цитонамазка (независимо дали е конвенционална или LBC) е индикация за допълнително изследване — обикновено колпоскопия с биопсия. Окончателната диагноза се поставя хистологично.
• HPV ваксинацията не заменя скрининга: Дори ваксинираните жени трябва да се скринират, тъй като ваксините не покриват всички високорискови HPV типове.
• Индивидуален подход: При наличие на рискови фактори (имуносупресия, предишни абнормни резултати, DES експозиция) скринингът трябва да бъде индивидуализиран от лекуващия гинеколог.

Заключение

Течно-базираната цитология представлява значителен напредък в цервикалния скрининг. Тя предлага по-малко неадекватни проби, по-добро качество на препарата, по-висока или сравнима чувствителност, възможност за рефлексно HPV тестване и допълнителни молекулярни изследвания — всичко това от една-единствена проба. Водещите международни организации я препоръчват, а десетки страни вече са я въвели като стандарт в своите национални програми.

Профилактиката е най-мощното оръжие срещу рака на маточната шийка. Това е заболяване, което може да бъде предотвратено при навременен и качествен скрининг. В АГ Център Тиара ние сме ангажирани да предоставяме на нашите пациентки най-съвременните и доказани методи за скрининг — защото вашето здраве заслужава най-доброто.

Научни източници

• Arbyn M, Bergeron C, Klinkhamer P, et al. Liquid compared with conventional cervical cytology: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 2008;111(1):167-177.
• Ronco G, Cuzick J, Pierotti P, et al. Accuracy of liquid based versus conventional cytology: overall results of new technologies for cervical cancer screening (NTCC). BMJ. 2007;335(7609):28.
• Koliopoulos G, Nyaga VN, Santesso N, et al. Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population. Cochrane Database Syst Rev. 2017;8(8):CD008587.
• Davey E, Barratt A, Irwig L, et al. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classifications, and accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology. Lancet. 2006;367(9505):122-132.
• Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, et al. Cervical cancer risk for women undergoing concurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology. Lancet Oncol. 2011;12(7):663-672.
• WHO. WHO guideline for screening and treatment of cervical pre-cancer lesions for cervical cancer prevention. 2nd ed. Geneva: WHO; 2021.